Biológus szekció

A rosszindulatú tumorok kezelésekor alkalmazott kemoterápiás vegyületek gyakran azért vallanak kudarcot, mert a terápia során kialakul az ún. multidrog rezisztencia (MDR). A multidrog rezisztens daganatsejtek membránján kifejeződő P-glycoprotein (Pgp, ABCB1, MDR1) fehérje az ABC (ATP Binding cassette) transzporter családba tartozó efflux pumpa, mely képes sokféle, struktúrájában eltérő vegyület felismerésére és eltávolítására a citoplazmából. A Pgp szubsztrátjaként ismeri fel a tumor ellen használt gyógyszerek jelentős részét, köztük a napjainkban is alkalmazott doxorubicint, vinblastint, vinkrisztint és paclitaxelt, illetve számos tirozin kináz gátlót (TKI). Miután a Pgp direkt gátlására tett kísérletek a klinikai fázisban meghiúsultak, az MDR probléma megoldására más stratégiát kellett választani. Az egyik lehetséges ilyen módszer a csoportunk által azonosított MDR-szelektív vegyületek alkalmazása. Az MDR-szelektív molekulák paradox módon képesek a Pgp-t expresszáló multidrog rezisztens sejtek célzott elpusztítására. Az MDR-szelektív vegyületek egy másik hatása, hogy azokat a toxikus dózisnál kisebb koncentrációban alkalmazva képesek vagyunk a sejtek Pgp expresszióját az MDR-t biztosító szint alá csökkenteni és így a tumor sejteket „átprogramozni” rezisztens állapotból újra szenzitívvé. Az „átprogramozott” sejtek visszanyerik gyógyszerérzékenységüket a hagyományos kezelésekkel szemben és Pgp szintjük visszatér az eredeti, endogén expresszió szintjére. Munkám során ennek a mechanizmusnak a megértésén dolgoztam in vitro MES-SA (Pgp-negatív) és MES-SA/Dx5 (Pgp-pozitív) uterin szarkóma sejteken, ahol a rezisztens sejtvonalat folyamatos doxorubicin kezeléssel alakították ki. A csoportunk bebizonyította, hogy, a korábbi elképzeléssel szemben, az MDR-szelektív vegyületek hatására bekövetkező fenotípus váltás akár néhány nap alatt is végbemehet, egyetlen kezelést követően. Dolgozatomban bemutatom a rezisztens sejtek visszaprogramozásakor választott stratégia (egy nagy dózisú, több kis dózisú vagy folyamatos alacsony dózisú kezelés), illetve az epigenetikai inhibitorok hatását a fenotípus váltásra. Eredményeink arra utalnak, hogy drog-naiv (kemoterápiát még sosem kapott) tumorsejtek akár néhány nap alatt képesek lehetnek magas Pgp expresszióra szert tenni. A kialakuló rezisztencia azonban gyakran reverzibilisnek bizonyult, ami felveti az epigenetikai szabályozás szerepét.