Szekciók

Az IDH-wildtype (izocitrát-dehidrogenáz-vad típusú) glioblasztóma agresszív központi idegrendszeri daganat, rossz túléléssel és gyakori recidívával jár. A recidívák molekuláris heterogenitása és terápiás rezisztenciája miatt fontos a társuló molekuláris állapotok és sérülékenységek azonosítása.

Célunk az IDH-vad típusú glioblasztóma recidívájával összefüggő transzkripciós változások jellemzése és a hozzájuk társuló farmakológiai sérülékenységek vizsgálata volt publikus adatbázisokon. Az IDH-vad glioblasztómás betegek párosított primer és első recidívát mutató tumormintáit (n=103) a Glioma Longitudinal Analysis Consortium (GLASS) adataiból elemeztük. Minőségellenőrzés után párosított primer és első recidívát mutató tumormintákból kohorszt alakítottunk ki, és differenciális génexpressziót vizsgáltunk. Az eredményekből 265 génből álló konszenzusos recidíva-génexpressziós profilt hoztunk létre, amely 168, a recidíva során fokozottan expresszálódó (Recurrence-UP) és 97 csökkent expressziót mutató (Recurrence-DOWN) gént tartalmazott. A GLASS-ból számított Recurrence Score-t a Recurrence-UP és Recurrence-DOWN gének átlagos percentilis-rangjának különbségeként definiáltuk. Ezt a profilt a Cancer Dependency Map (DepMap) RNS-seq adatai alapján gliomasejtvonalakra vetítettük, és a Recurrence Score-t a sejtvonalakon is kiszámítottuk. A DepMap sejtvonalakon számított Recurrence Score-t a Profiling Relative Inhibition Simultaneously in Mixtures (PRISM) adatbázis dózis-válasz adataival integráltuk, és a recidívával összefüggő farmakológiai sérülékenységeket azonosítottuk.

A 90 kDa-os hősokkfehérje (HSP90) gátlása potenciális recidívával összefüggő sérülékenységként jelent meg: 12 HSP90-gátló osztályszintű elemzése során szignifikáns összefüggést találtunk a Recurrence Score és a HSP90-gátlók érzékenysége között (Spearman ρ=0,440; p=0,0032; 95%-os KI=0,122–0,678). Egy független farmakogenomikai adatkészlet azonos irányú alátámasztást adott. A DepMap CRISPR Gene Effect adatai alapján végzett elemzés ugyanakkor nem azonosított recidívával összefüggő génfüggőséget a HSP90 alfa-izoformát kódoló gén (HSP90AA1), sem a HSP90 béta-izoformát kódoló gén (HSP90AB1) esetében. Az útvonalelemzések többek között a hősokk-szabályozás, a fehérjehajtogatás és a proteosztázis folyamataival mutattak összefüggést. Ezzel szemben a fagyasztott Recurrence Score és a proliferációs score erősen fordítottan korrelált (n=52; Spearman ρ=−0,596; p=3×10⁻⁶), de a proliferációra korrigálva a Recurrence Score szignifikánsan összefüggött a szelinexor klinikai előnyével (OR/1 SD=0,266; 95%-os KI=0,102–0,695; p=0,0069).

Összességében az eredmények azt mutatják, hogy a recidívával összefüggő transzkripciós változások reprodukálható molekuláris profillal jellemezhetők, és gliomamodellekben farmakológiai sérülékenységekkel hozhatók összefüggésbe. A HSP90-hez kapcsolódó folyamatok recidívával összefüggő terápiás sérülékenységhez kapcsolódnak, amely további mechanisztikus vizsgálatot érdemel.