Állatorvos szekciók

A korona- és influenzavírusok terjedésének egyik feltétele a kettes típusú transzmembrán szerin proteázok hatékony működése, így ezek az enzimek jelentős farmakológiai célpontok lehetnek a virális légúti fertőzések kezelésében. A vírusmutációk és az egyre gyorsabban kialakuló járványok miatt új antivirális gyógyszerek kifejlesztése kiemelkedően fontos közegészségügyi szempontból is.

Kutatásunkban hét különböző, 3- amidinofenilalanin típusú matriptáz /TMPRSS2 inhibitort (MI- 21, MI- 463, MI- 472, MI- 485, MI- 1903, és MI- 1904) vizsgáltunk. A vegyületek citotoxicitását lumineszcenciás és a citokróm P450 (CYP) izoenzimekre gyakorolt hatását fluorimetriás vizsgálatokkal mértük meg. Az egyes gátlószerek metabolikus fogyási arányát 120 perces időtartam alatt folyadékkromatográfiával- tandem tömegspektrometriával követtük nyomon primer humán hepatocitákban, és a mérési adatok alapján különböző farmakokinetikai (PK) paramétereket, mint a felezési időt, a máj extrakciós arányt és a biohasznosulást határoztuk meg. Ezenkívül in vitro jellemeztük a kiválasztott enzimgátlók antivirális hatását az influenza A vírus H1N1 és H9N2 altípusok ellen.

Eredményeink szerint az MI- 21 kivételével az összes többi inhibitor jelentősen gátolta a CYP3A4 izoenzimet, de egyik vizsgált vegyület sem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitásra. A farmakokinetikai paraméterek elemzése alapján az MI- 463, az MI- 472, az MI- 485, az MI- 1900 és az MI- 1904 vegyületek jobb stabilitással rendelkeztek, mint az MI- 21 és az MI- 1903 gátlószerek, amelyek 120 percet követően jelentős mértékben bomlottak. A 24 órás inkubációs időszak után az MI- 463 és az MI- 1900 inhibitorok szignifikáns H1N1 ellenes hatást mutattak, valamint az MI- 463 H9N2 vírusfertőzés esetén is hatékonynak bizonyult 20 és 50 μM koncentrációkban.

Összefoglalva, az MI-463 és az MI-1900 vegyületek hatékony vegyületek egyes influenza vírusok sejtekbe való belépésének megakadályozására a gazdasejt matriptáz/TMPRSS2-aktivitás számottevő gátlásának köszönhetően.