Archívum

A proprotein konvertáz furin egyre nagyobb érdeklődésre tart számot, mint terápiás célpont, mivel szerepet játszik bizonyos bakteriális toxinok és vírusfelszíni fehérjék proteolitikus hasításában. Az olyan antibiotikum-rezisztens baktériumok, mint a Pseudomonas aeruginosa, egyre gyakoribb előfordulása miatt sürgető szükség van új antimikrobiális stratégiák kifejlesztésére, amelyek között a furin gátlása ígéretes megközelítésnek tűnik.

Jelen tanulmányban az MI-1851 és az MI-2415 furin-gátlók aktivitását és biztonságossági profilját értékeltük. Jelentős Pseudomonas aeruginosa elleni hatást detektáltunk Madin-Darby kutyavesesejt-modellben MI-1851 esetében már 0,5 µM koncentrációban is, míg a MI-2415 védő hatása 25 µM koncentráció alatt nem volt kimutatható.

Eredményeink azt is megerősítették, hogy egyik inhibitor sem okozott jelentős citotoxicitást (CCK-8 assay), és mindkettő elhanyagolható hatást gyakorolt az intracelluláris (Amplex Red assay) és extracelluláris (DCFH-DA assay) redox állapotra 100 µM koncentrációig IPEC-J2 sejtekben. A MI-2415 hatását ugyanilyen vizsgálatokkal értékeltük humán primer hepatocitákon is, és itt sem figyeltünk meg jelentős sejtéletképesség-csökkenést vagy reaktív oxigéngyök-képződést. Kísérleti adataink szerint az MI-2415 nem alakított ki komplexet a human szérum albuminnal.

Az MI-1851 és az MI-2415 dózisfüggő módon gátolták a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim aktivitását humán mikroszómákon végzett vizsgálatban, de ez a hatás csak magasabb dózisoknál volt számottevő. Az MI-2415 CYP-re gyakorolt hatása hepatocitákon is értékelésre került, és csak 100 µM koncentrációnál idézett elő jelentősebb gátlást.

A CYP3A4 gátló hatás mellett is mindkét furin-inhibitor, az MI-1851 és az MI-2415 megfelelő in vitro biztonságossági profilt és Pseudomonas elleni terápiás aktivitást mutatott, ami alátámasztja további fejlesztésük lehetőségét potenciális antimikrobiális hatóanyagként.